Перспективные агенты в разработке для борьбы с инвазивными грибковыми инфекциями

Ежегодно около 1 миллиарда человек во всем мире заболевают грибковой инфекцией. Из них примерно 1,6 миллиона умрут от инфекции, что превышает число таких болезней, как малярия и туберкулез.

К основным грибам, поражающим человека, относятся виды Aspergillus, виды Candida, виды Cryptococcus и виды Pneumocystis.

В Соединенных Штатах инвазивные грибковые инфекции (МФИ) становятся все более распространенными и связаны с высоким финансовым бременем, заболеваемостью и смертностью. Заболеваемость редкими и трудно поддающимися лечению инвазивными микозами, такими как виды Fusarium и виды Scedosporium, увеличивается по мере увеличения популяции пациентов с ослабленным иммунитетом.

В отчете CDC «Угрозы устойчивости к антибиотикам в США» за 2019 год отмечено множество вызывающих беспокойство грибов. Candida auris был внесен в список неотложных угроз, устойчивые к лекарствам виды Candida были внесены в список серьезной угрозы, а устойчивый к азолам Aspergillus fumigatus был в списке наблюдения.

В течение как минимум двух десятилетий не было одобрено ни одного нового класса противогрибковых препаратов, что делает инфекции, вызванные этими микроорганизмами, невероятно трудными для лечения в условиях растущей резистентности и ограниченных возможностей. В рамках Национального плана действий США на 2020 год CDC и партнерские агентства планировали бороться с устойчивостью к противогрибковым препаратам посредством профилактики, единого надзора за здоровьем, передовой диагностики, исследований и международного сотрудничества.

С момента разработки первых противогрибковых препаратов в 1950-х годах для лечения МФИ были показаны четыре основных класса противогрибковых средств: полиены, триазолы, эхинокандины и аналоги пиримидинов. Приведенные ниже агенты исторически были безопасными и эффективными, но также имеют недостатки в их полезности.

Полиены

Амфотерицин В — единственный противогрибковый препарат из класса полиенов. Это один из самых мощных противогрибковых препаратов широкого спектра действия. Его вводят только внутривенно из-за плохой биодоступности при пероральном приеме, что ограничивает его применение в амбулаторных условиях. Он также имеет сопутствующие побочные реакции, включая реакции, связанные с инфузией, электролитные нарушения и нефротоксичность. Изменение состава липосомального амфотерицина B помогло улучшить нефротоксичность, но он все еще может быть токсичным для пациентов.

Триазолы

Триазолы флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол являются средствами, доступными для лечения системных инфекций, хотя их можно назначать местно. Большинство противогрибковых средств можно вводить перорально или внутривенно, тогда как другие противогрибковые средства в основном вводятся только внутривенно. Хотя есть преимущества, связанные с простотой введения, у азолов есть и ограничения, включая токсичность для печени, лекарственное взаимодействие, тератогенность и удлинение интервала QTc.

Эхинокандины

Эхинокандины каспофунгин, анидулафунгин и микафунгин ингибируют образование клеточной стенки грибов. Они имеют отличный профиль безопасности и вызывают в основном тошноту или рвоту. Ограничения включают то, что они доступны только внутривенно, и хотя они являются предпочтительным эмпирическим агентом для большинства случаев кандидемии и инвазивного кандидоза в соответствии с рекомендациями Общества инфекционных заболеваний Америки, они плохо распределяются в центральной нервной системе (ЦНС), глазах или моче. тракт.

Аналоги пиримидина

Флуцитозин — аналог пиримидина, который обычно не используется отдельно, поскольку к нему быстро развивается резистентность. Он имеет ограниченную полезность, часто как часть комбинированного режима, например, при криптококковом менингите.

Ниже приводится краткое описание новых противогрибковых препаратов, в котором подчеркиваются их преимущества и потенциальное место в терапии, а также их статус одобрения FDA по состоянию на июнь 2023 года.

Фосманогепикс

Фосманогепикс — это новый ингибитор фермента Gwt1, который нацелен на грибковый фермент (Gwt1), необходимый для переноса белков на клеточную стенку гриба. Он активен в отношении видов Candida (кроме C. krusei), Cryptococcus neoformans и C. gatti, устойчивых к азолам видов Aspergillus, видов Fusarium, видов Scedosporium и других редких плесневых грибов. Он обладает различной активностью in vitro в отношении некоторых мукоралесов. Было показано, что он синергичен с амфотерицином и оказывает действие на мозг. Преимущества фосманогепикса включают биодоступность при пероральном приеме более 90%, доступность внутривенных форм, широкий спектр активности и благоприятный профиль побочных эффектов. Он еще не получил одобрения FDA.